王陈继副研究员带领的研究小组领与美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）教授黄浩杰、第二军医大学院士孙颖浩的研究团队合作，在前列腺癌精准医学领域取得重要研究成果。相关研究论文以《前列腺癌中由SPOP基因突变导致BET蛋白稳定及AKT-mTORC1信号通路激活介导的BET抑制剂天然耐药》 (Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT–mTORC1 activation)为题，在线发表于国际顶级生物医学期刊《自然•医学》（Nature Medicine）。

该研究首次发现BET蛋白是SPOP的作用底物。BET蛋白（BRD2、3和4）是一类可以和乙酰化组蛋白结合的表观遗传学调控蛋白，它控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生长、抗凋亡靶基因的转录。BET蛋白是目前以表观遗传蛋白为靶点的抗肿瘤药物设计的“明星分子”。BET小分子抑制剂如JQ1、iBET对多种肿瘤细胞表现出极佳的杀伤效果，已在前列腺癌中开展一期临床试验。正常细胞中SPOP通过蛋白酶体途径促进BET蛋白的泛素化降解，将BET蛋白维持在较低水平。SPOP突变导致其与BET蛋白的相互作用及其促进BET蛋白泛素化降解的能力大为降低，BET蛋白在肿瘤组织中大量积累。BET蛋白积累促进了胆固醇合成相关代谢酶类（如FDFT1, DHCR24等）和小GTP酶 Rac1的转录，进而激活AKT-mTORC1信号通路，促进肿瘤细胞的恶性增殖。有趣的是，肿瘤中SPOP突变导致的BET蛋白大量积累，使得BET抑制剂对前列腺癌细胞的杀伤作用大为减弱。但是BET抑制剂和AKT抑制剂联用的话，则又可以恢复前列腺癌细胞对BET抑制剂的敏感性。该研究部分阐明了SPOP突变促进肿瘤恶性增殖的分子机制，同时揭示了SPOP突变亚型前列腺癌对BET抑制剂存在天然耐药现象。单独BET抑制剂对这一亚型肿瘤的治疗效果可能不佳，但和AKT抑制剂联合使用能有效逆转BET抑制剂耐药。这些信息为该亚型前列腺癌的精准治疗提供了理论指导。

王陈继副研究员、黄浩杰教授和孙颖浩院士为本文的共同通讯作者。复旦大学章平肇副研究员和高昆博士后、Mayo Clinic王德解博士和赵瑜博士、第二军医大学任善成副教授为本文的共同第一作者。该研究得到精准医学国家重大研究计划和国家自然科学基金的资助。 

论文链接：

Intrinsic BET inhibitor resistance in SPOP-mutated prostate cancer is mediated by BET protein stabilization and AKT-mTORC1 activation.

https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4379.html