复旦大学附属妇产科医院赵世民、王陈继团队在《Cell Death & Disease》发表了题为“Mitochondrial STAT5A promotes metabolic remodeling and the Warburg effect by inactivating the pyruvate dehydrogenase complex”的研究论文。该研究揭示了在代谢过程中转录因子STAT5A通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体的活性促进肿瘤代谢和肿瘤生长的分子机制。

       细胞的生存需要持续消耗葡萄糖和氧气来产生能量。正常细胞主要依靠线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP。但在低氧环境下，葡萄糖通过糖酵解转化为乳酸来产生ATP。研究发现，即使在有氧的情况下，许多类型的肿瘤细胞仍然对糖酵解产生ATP的途径有异常依赖，这就是所谓的沃伯格效应（Warburg effect）。然而，细胞增加对糖酵解的依赖促进癌症发生和发展的机制还不完全清楚。

       在这项研究中，课题组通过免疫共沉淀以及质谱鉴定到了STAT5A的互作蛋白PDHA1和PDHB。它们均为丙酮酸脱氢酶复合体中E1的亚基，而丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）是一种位于线粒体基质中的大型核编码多酶复合物，是连接糖酵解和TCA循环的看门酶。PDC活性失调常见于代谢紊乱、神经退行性疾病和癌症等多种复杂疾病。值得注意的是，PDC失活是肿瘤中沃伯格效应的标志。而我们发现STAT5A导致PDC 失活却不依赖于经典的PDHA1亚基上的可逆磷酸化修饰，而是通过调控PDC复合体的解聚来实现的。该研究发现STAT5A可以进入线粒体并且通过解散丙酮酸脱氢酶复合体导致丙酮酸脱氢酶失活，并降低氧化磷酸化的水平。并且STAT5A的线粒体定位受氧气水平影响，低氧条件促进STAT5A进入线粒体，从而抑制丙酮酸脱氢酶的活性。综上所述，这项研究证明了线粒体STAT5A作为PDC活性的抑制剂，从而促进代谢重塑和支持肿瘤生长。

       复旦大学生命科学院博士研究生张亮和张嘉农为本文共同第一作者。复旦大学附属妇产科医院赵世民教授和复旦大学生命科学院王陈继副研究员为共同通讯作者。