复旦大学附属妇产科医院赵世民教授团队在《Oncogene》发表了题为“Calcineurin inactivation inhibits pyruvate dehydrogenase complex activity and induces the Warburg effect”的研究论文。该研究揭示了在代谢过程中钙调神经磷酸酶Calcineurin通过去磷酸化促进丙酮酸脱氢酶复合体的活性抑制肿瘤代谢和肿瘤生长的分子机制。 

    Calcineurin是免疫激活过程中的重要磷酸酶，通过去磷酸化NFAT家族的蛋白从而促进T细胞的分化与激活。在临床上，Calcineurin抑制剂CsA和FK506是常用的免疫抑制剂，用于器官移植病人的抗排斥药物。然而流行病学调查显示服用Calcineurin抑制剂的病人有更高的罹患肿瘤和糖尿病的风险。提示Calcineurin的抑制有可能产生一些未知的效果从而导致肿瘤的发生。然而Calcineurin抑制如何导致肿瘤发生，其中的分子机制还不明确。

    在这项研究中，课题组通过免疫共沉淀以及质谱鉴定到了Calcineurin的互作蛋白PDHA1和PDHB。它们均为丙酮酸脱氢酶复合体中E1的亚基，而丙酮酸脱氢酶是细胞代谢过程中从糖酵解过渡到氧化磷酸化的重要看门蛋白。丙酮酸脱氢酶的活性直接影响细胞对于糖酵解产物丙酮酸的继续利用。而PDHA1上的磷酸化可以有效调控丙酮酸脱氢酶的活性。高磷酸化抑制丙酮酸脱氢酶的活性，而低磷酸化则可以有效激活它的活性。该研究发现Calcineurin可以进入线粒体并且通过其磷酸酶的活性有效降低PDHA1的磷酸化从而提高丙酮酸脱氢酶的活性，提高氧化磷酸化的水平。并且Calcineurin的线粒体定位受氧气水平影响，低氧条件导致Calcineurin进入线粒体受阻，从而加剧丙酮酸脱氢酶的活力降低。而Calcineurin的抑制剂也表现出很强的抑制丙酮酸脱氢酶的功能，提示Calcineurin抑制剂通过抑制丙酮酸脱氢酶造成代谢紊乱，从而诱导肿瘤和其他代谢疾病的发生。

       复旦大学生命科学院博士研究生张嘉农和张亮为本文共同第一作者。复旦大学附属妇产科医院赵世民教授和复旦大学生命科学院王陈继副研究员为共同通讯作者。