肿瘤细胞的增殖与存活依赖于大量的谷氨酰胺摄取，这一现象被称为“Glutamine Addiction”，是其显著的代谢特征之一。尽管谷氨酰胺可作为碳源和氮源，为细胞持续增殖提供物质基础，但这一作用尚不足以完全解释该现象。

      2025年5月4日，复旦大学徐薇研究员/赵世民教授合作在Protein & Cell杂志发表题为“Glutamine Signaling Specifically Activates c-Myc and Mcl-1 to Facilitate Cancer Cell Proliferation and Survival ”的论文（https://doi.org/10.1093/procel/pwaf029），发现谷氨酰胺信号可以特异性的激活c-Myc和Mcl-1进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

      他们发现，谷氨酰胺通过QARS催化肿瘤抑制因子F-box/WD40重复结构域7（FBW7）第604位赖氨酸（K604）的谷氨酰胺化修饰（Gln-K604），进而影响WD40结构域的底物识别能力，即FBW7对c-Myc和Mcl-1的特异性识别。因此，Gln-K604修饰抑制了FBW7介导的c-Myc和Mcl-1泛素化降解，导致c-Myc活性增强，促进谷氨酰胺利用和核苷酸合成，同时通过Mcl-1的上调增强细胞对凋亡的抵抗能力。相反，SIRT1可通过催化Gln-K604的去谷氨酰胺化修饰发挥拮抗作用，促进c-Myc和Mcl-1的降解，最终诱导细胞凋亡。细胞系和小鼠模型实验均证实，SIRT1介导的Gln-K604去修饰可有效促进细胞凋亡。此外，临床样本分析表明，Gln-K604修饰水平与肿瘤的组织学分级、转移潜能等恶性表型呈显著正相关，提示其可能作为潜在的新型分子标志物。

       在治疗干预方面，针对携带Gln-K604修饰的肿瘤细胞，使用谷氨酰胺类似物竞争性抑制谷氨酰胺化修饰，可有效恢复FBW7对c-Myc和Mcl-1的降解能力，并在动物模型中显著抑制肿瘤细胞增殖，增强化疗敏感性。相反，在缺乏Gln-K604修饰的肿瘤细胞系中，c-Myc和Mcl-1呈过量表达，且对化疗药物诱导的细胞凋亡具有较强抵抗性。然而，采用c-Myc和Mcl-1的双靶向沉默策略可恢复这些细胞对化疗药物诱导的凋亡敏感性。

       综上，该研究揭示了谷氨酰胺信号通过FBW7 Gln-K604修饰驱动肿瘤发生发展的分子机制，并提出了基于Gln-K604修饰状态的差异化精准治疗策略，为特定类型肿瘤的个体化治疗提供了新的理论依据。

       复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院赵世民教授、复旦大学附属妇产科医院/附属第五医院徐薇教授为论文共同通讯作者，复旦大学生物医学研究院博士生王萌、郭富绅、复旦大学附属妇产科医院博士后侯代森、复旦大学附属中山医院张会禄为共同第一作者。